有时候吃着饭，觉得没味道，想进厨房拿点调料，进了厨房，却又忽然忘记自己进来干嘛，只好返回原场景，通过熟悉的场景来帮助自己从头一步步回溯记忆，触发自己的记忆链接，才恍然想起自己刚刚究竟是要干嘛。大家是否都有过相似的经历呢？
尤其对于步入中老年的人们来说，此类事件的发生频率越来越高。一件事记得起开头，却不记得结尾，记忆容易出现片段化，努力的追溯，却只能闪现一点影子，而抓不住全貌，记性随着年龄的增长越来越差似乎是不可避免的。
为什么随着年龄的增长，我们的记性越来越片段化呢？是否有什么办法可以改善中老年人的记忆力呢？
近日，由加州大学洛杉矶分校的Alcino J. Silva和Miou Zhou领衔的研究团队，在《自然》上发表重要研究成果[1]，有望解答上述问题。
论文首页截图
他们发现，记忆之所以按照时间发生的顺序串联，而不会片段化，或者重叠地混在一起成为“一锅粥”，靠的竟然是HIV病毒感染免疫细胞的共辅助受体CCR5。
具体来说，大脑在接收到与记忆相关的情景刺激时，神经元会兴奋并形成记忆，但神经元不能一直兴奋下去。这些神经元会延迟12到24小时上调表达CCR5，CCR5会降低神经元兴奋性，关闭记忆链接。那么，CCR5延迟表达的这12到24个小时便为记忆链接的形成提供一个时间窗口。
然而，Silva团队发现CCR5表现出与年龄相关的上调，老年小鼠神经元会自发性增加表达CCR5及其配体CCL5，从而缩短甚至关闭记忆链接的时间窗口，这直接导致了老年小鼠的记忆链接障碍。
幸运的是，Silva团队还发现目前用于治疗HIV感染的CCR5拮抗剂——Maraviroc可以有效增强老年小鼠的记忆链接，提高记忆力。
该研究不仅为塑造记忆链接时间窗口的分子机制提供了新见解，还具有较大的临床意义。这提示我们，Maraviroc或许可以逆转与年龄相关的记忆力下降，用于改善老年人的记忆障碍，提出对老年痴呆症进行早期干预的新方法。
年轻和年老小鼠形成记忆链接的时间窗口示意图
我们知道真实世界的记忆是在特定的环境中形成的，它们通常不是孤立的，而是通过链接串联在一起的[2]。
时间是记忆组织中的一个关键变量，按时间线获得的记忆会被链接起来，唤醒一个记忆就会自动串联到另一个记忆[3]。这样我们在回忆时，想起的就是有前有后、有因有果的一整片记忆，而不是相互间无关联的一个一个片段。
然而，随着年龄的增长，老年人的记忆力越来越差，记忆链接也越来越难以形成。而且不正常的记忆链接还与多种精神类疾病有关，如创伤后应激障碍症和精神分裂症[4,5]。然而，我们对调节记忆之间相互作用的机制还知之甚少。
作为趋化因子受体及HIV病毒感染免疫细胞的主要辅助受体，CCR5在免疫细胞迁移增殖和HIV感染方面已经被广泛研究[6,7]。然而，近几年越来越多的学者发现，CCR5的功能远不限于此，它在非免疫细胞上的表达可能有着更多超越免疫功能的作用。
例如，表达在神经元上的CCR5，被报道参与调控神经元动作电位产生及突触可塑性等[8]。而且早在2016年，Silva团队就注意到CCR5与记忆相关[9]。CCR5的表达会阻止记忆唤起，这可能也解释了艾滋病患者出现认知缺陷的原因。但是CCR5调节记忆形成的具体分子机制却不清楚。
为了搞清楚这个问题，Silva团队首先给予小鼠惊吓刺激，检测刺激后0到24小时间，小鼠海马CA1区CCR5的表达情况。他们发现，在正常生理情况下，小胶质细胞上CCR5的表达量比神经元高出3倍多。但是在惊吓刺激后，神经元上延迟高表达CCR5，约6到12小时达到最高峰，反超小胶质细胞2~3倍。
惊吓刺激后，CCR5在小胶质细胞和神经元上的表达情况
那么，神经元上延迟高表达的CCR5与记忆链接又有什么关系呢？
Silva团队在小鼠接触A物体后，分别间隔5小时、1天、2天、7天，再让其接触B物体，之后再通过行为学检测小鼠对A、B两个物体间，形成记忆链接的情况。结果显示，小鼠的记忆链接能力在1天后明显减弱。
这恰恰与前面发现的CCR5的延迟表达相呼应。那么，是否CCR5在6到12小时表达达到高峰，开始逐渐抑制神经元的兴奋性。大约1天后，完全抑制神经元的兴奋性，彻底关闭了记忆链接的时间窗口呢？
随后，Silva团队使用特殊的基因工程小鼠，该小鼠在特殊的蓝光刺激下，可以在CA1区神经元高表达CCR5。此外，研究人员还利用脑立体定位仪定位注射腺相关病毒（AAV8-shC/shCCR5），来特异性阻断CA1区CCR5的表达。通过精确操控CA1区CCR5的高表达和低表达，来判定CCR5与小鼠记忆链接间的直接关系。
结果显示，CA1区CCR5直接影响小鼠记忆链接的窗口。CCR5是神经可塑性和记忆的强大抑制因子，增强CCR5表达会导致记忆缺陷，降低CCR5表达则会增强记忆链接。
通过特殊的基因工程小鼠精确操控CA1区CCR5的表达，来判定CCR5与小鼠记忆链接间的直接关系
更为关键的是，Silva团队比较了年轻小鼠和年老小鼠，CA1区CCR5受体及其配体CCL5的表达量。他们发现，老年小鼠CA1区的神经元特异性高表达CCR5和CCL5。相比较之下，小胶质细胞的这两个基因的表达量在两个年龄段间则没有明显区别。
CCR5和CCL5在年轻小鼠和年老小鼠CA1区的表达情况
Silva和他的同事猜测CCR5在神经元上的高表达与老年小鼠的记忆力下降相关。于是，通过脑立体定位仪向CA1区进行药物干预，他们选择了治疗艾滋病的CCR5拮抗剂——Maraviroc，该药物已于2007年获得美国FDA批准上市。
实验结果显示，Maraviroc可以抑制小鼠CA1区CCR5的活性，与敲除CCR5基因效果相同，均可以有效加强老年小鼠的记忆链接，提升记忆力。
Maraviroc有效加强老年小鼠的记忆链接
总的来说，这项研究揭示了，在记忆形成后，神经元上CCR5的表达逐渐增加，关闭了记忆链接的时间窗口，从而分离了时间线上不同的记忆，降低了记忆间的链接。这为通过人为调控CCR5的表达来减缓中老年人记忆丧失提供了新方向。
期待研究人员尽快推进此项研究成果进入临床试验阶段，在人类中测试Maraviroc对改善记忆链接的作用。期待他们的好消息。
此外，这项研究还引出了一个有趣的问题：在正常情景记忆形成的过程中，为什么人类需要在神经元上延迟高表达CCR5基因来阻断自己的记忆链接呢？
对此，一个可能的解释是，如果我们总是能清晰的记住生命中发生的每一件事情，那么生活将无法继续。CCR5或许就是大脑用来过滤掉不重要事情的细节过滤器，从而让我们去链接更有意义的记忆和体验，更好地活在当下吧。
参考文献：
[1] Shen, Y. J. et al. CCR5 closes the temporal window for memory linking. Nature (2022)
[2] Cai, D. J. et al. A shared neural ensemble links distinct contextual memories encoded close in time. Nature 534, 115–118 (2016).
[3] Rashid, A. J. et al. Competition between engrams influences fear memory formation and recall. Science 353, 383–387 (2016).
[4] Jung, W. & Lee, S. H. Memory deficit in patients with schizophrenia and posttraumatic
stress disorder: relational vs item-specific memory. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 12, 1157–1166 (2016).
[5] Avery, S. N. et al. Impaired relational memory in the early stage of psychosis. Schizophr. Res. 212, 113–120 (2019).
[6] Shen, W. et al. Activation of the chemotactic peptide receptor FPRL1 in monocytes phosphorylates the chemokine receptor CCR5 and attenuates cell responses to selected chemokines. Biochem. Biophys. Res. Commun. 272, 276–283 (2000).
[7] Shepherd, A. J., Loo, L. & Mohapatra, D. P. Chemokine co-receptor CCR5/CXCR4-dependent modulation of Kv2.1 channel confers acute neuroprotection to HIV-1 glycoprotein gp120 exposure. PLoS ONE 8, e76698 (2013).
[8] Joy MT. Et.al. CCR5 Is a Therapeutic Target for Recovery after Stroke and Traumatic Brain Injury. Cell. 176(5):1143-1157 (2019)
[9] Zhou W. et.al. CCR5 is a suppressor for cortical plasticity and hippocampal learning and memory. Elife. 5:e20985. (2016).
责任编辑丨BioTalker
