208年，曹操统一北方后，乘刘表病死之机率大军南下，其子刘琮向曹操投降，刘备离开新野，南下江陵，途中被曹军追上击败，逃至夏口 。此时鲁肃到备处探听情况，刘备也派诸葛亮出使江东，双方结盟，共抗曹军。孙、刘联军以少胜多，大败曹军于赤壁，曹军退回北方后，平定马超、韩遂西北联军，统一北方。促使形成三国鼎立局面。孙权、刘备双方也开始各自争夺荆州。刘备成功逼降荆南四郡；而孙权部将周瑜也向荆州南郡发兵成功将西北一带收为领地。

211年，刘备率部进入益州，逐步占据了原来刘璋的地盘。

219年，刘备从曹军手中夺得汉中，关羽也向曹军发起进攻，但是孙权遣吕蒙袭杀关羽占领荆州大部，把刘备的势力完全逐出荆州。至此，三国鼎立的局面完全形成。

220年，曹操死，其子曹丕篡汉献帝，自立为帝，国号魏，都洛阳，史称“曹魏”。

221年，刘备在蜀称帝，定都成都，国号仍是汉，史称“蜀汉”。

222年，张飞被杀，刘备出兵与吴军相持于夷陵，猇亭一战，被吴将陆逊击败，退回益州，刘备不久便驾崩于白帝城。之后不久，在诸葛亮、孙权的努力下蜀汉、东吴恢复结盟关系，共抗曹魏。

222年，孙权称吴王，229年正式称帝，定都建业（江苏南京），国号吴，史称“东吴”或“孙吴”，偏安江南。三国局面正式形成。

此后南北之间虽然还常有战事发生，有时规模还比较大，但是总的说来，力量大体平衡，鼎足之势维持了四十余年之久。

263年，魏国丞相司马昭派钟会、邓艾、诸葛绪分兵三路南平蜀汉，与蜀汉大将军姜维发生拉锯战，钟会被挡于剑阁前，邓艾避开姜维大军的锋芒，抄阴平小路直取涪城，进逼成都，蜀汉后主刘禅投降，蜀汉被魏所灭。