太和元年（227)春，诸葛亮决定利用曹丕死，明帝刚继位 的时机出兵北伐。临行前，他给刘禅上了一个《出师表》，表明 了统一中原的壮志。
然后领兵进驻汉中（今陕西南郑），伺机进攻。 明帝得知诸葛亮已到汉中后!打算先发制人大举攻蜀，于是便询问散骑常侍孙资该采取什么对策，孙资说：“讨伐诸葛亮，不但道路险阻，而且我们阻遏东吴的精锐部队十五、六万人，必须征调参战；除此之外，恐怕还要征集更多的兵力。于是，天下将一片混乱，费用也相对增加，陛下必须深思熟虑。不如只用现 在的部队，命令各将分别把守险要，就足以使强敌恐惧，使疆场 平安。只要几年时间，我们便会日渐强盛，东吴、蜀汉，自己就会疲惫衰落。”明帝听后，觉得很有道理，于是停止行动，只是采取防御的战略。
这时，投降曹魏的蜀将孟达，与诸葛亮取得联系，准备起兵叛变，明帝封司马懿为平西都督，令他起用南阳各路军马前往平叛。司马懿接到诏书后，立即出发，在上庸（今湖北竹山西南）杀死孟达。
太和二年（228)春，诸葛亮领兵北上，定下了先取陇右，再取关中的战略。曹魏守将夏侯楙前往关中迎敌，由于他性急悭吝，又无作战经验，结果蜀军所到之处，势如破竹，位于陇右的天水（今甘肃甘谷）、南安（今甘肃陇西）、安定（今甘肃镇原）三郡很快被蜀军占领。关中震动。明帝召见文武大臣，商量计策， 然后命右将军张郃率领五万人与大将军曹真一起阻击蜀国。自己则御驾亲征，前往长安，鼓舞士气。
右将军张郃率军抵达街亭（今甘肃秦安东北），与蜀军前锋马谡相遇。张郃切断蜀军水援，然后督军大举进攻，蜀军大败，马谡逃走，街亭失守。街亭之败，使诸葛亮失掉了进攻的据点和有利形势，只好引兵退回汉中。四月八日，明帝由长安返回首都洛阳。
接着，诸葛亮又发动了两次北伐，都没有大的进展。太和五年（231)春，诸葛亮进行第四次北伐。这时，曹真已死。明帝 派用兵如神的司马懿领兵同诸葛亮对抗。司马懿采取凭险坚守，拒不出战的办法，拖住蜀军，直到诸葛亮病死五丈原，蜀军撤走，蜀、魏之间的战争才告结束。因司马懿阻击蜀军有功。青龙三年 (235)，被提升为太尉，从此掌握了曹魏的军事大权。
与诸葛亮的北伐相呼应，东吴也几次派兵进攻曹魏的南部地区。明帝针对不同的情况，采取相应的措施。
黄初七年（226)八月，孙权听到曹丕死亡的消息后，御驾亲征，进攻曹魏的江夏郡（今湖北安陆北），魏将文聘据城坚守。 消息传到洛阳后，曹魏政府的一些官员要求出兵援救，明帝却说：“孙权的优势是在水上作战，而今竟离开水面，对陆地上的城垣进攻，只不过指望守城将士没有防备。现在，文聘据城坚守，说明孙权的突击没有成功。所以孙权必定不会久留。”几天后果 然传来孙权撤退的消息，文武百官听后，对新皇帝的判断力极为佩服。
司马懿到了辽东后，避开公孙渊的阻击，直奔他的老巢襄平，包围襄平城。这时适逢连日大雨，平地水深三尺，魏军非常恐慌。消息传到朝廷后，一些官员要求召司马懿回师，明帝说： “司马懿遇到困难，自然会想法克服，捉拿公孙渊指日可待，你们何必担扰昵?”不久，雨停水退，魏军把襄平城团团包围起来，日夜攻打，最后杀死公孙渊，占据襄平城。辽东一带的局势重新稳定下来。
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