1937年7月7日，“卢沟桥事变”爆发，蒋介石南京政府最终下定决心，抗击日本侵略者，但同时他也想寻求通过外交途径结束战争。1937年12月，陈公博以专使身份访问欧洲各国，争取意大利对中日战争采取中立态度。正当陈公博在欧洲开展外交活动之时，日本向蒋提出了“议和条件”。

1938年1月，日本近卫首相发表不以国民政府为对手的声明，蒋介石对日本的条件心存顾虑，没有接受。但汪精卫、周佛海等组成的“低调俱乐部”却秘密与日本政府进行谈判，签订卖国条约。这一时期，陈公博虽对中日战争也抱极度悲观情绪，但还没有参与汪精卫、周佛海等人的投降活动。

1938年11月，汪精卫告诉陈公博：准备离重庆，直接与日议和，陈公博大吃一惊，与汪精卫争论很久。不到一月，汪精卫再次告诉陈公博：“中国国力已不能再战”，“假使敌人再攻重庆，我们便要亡国”。此时，汪精卫的代表已与日方代表在上海签署了一系列协议，汪精卫降日已成定局。

陈公博怀着极其矛盾和苦闷的心情在“走”与“不走”之间选择。考虑再三，汪精卫派小集团的私利在他头脑中占了上风。他不能忍受与汪精卫关系中断带来的痛苦和自己在蒋政府中处于受人歧视的难堪境地。他决定随汪精卫离开重庆。

1940年3月，陈公博到达南京，担任伪中央政治委员会委员、伪立法院长及伪军事委员会政治训练部部长等职。3月30日，汪伪政权“还都”南京，他以伪立法院长身份发表广播讲话说，他们“是要救回四分五裂的国家的，是要救回水深火热的人民的”，跟着他们，“不但可以建设新的近代的中华民国，中日也可以永久和平”。

同年5月，陈公博访问日本，希望日本对“国民政府”大力协助，调整汪日邦交。经过多次会谈，日本表示：对于汪政府的承认，大致放在《日汪基本关系条约》签字之时。同年11月，《日汪基本关系条约》正式签订，这个条约是一个地地道道的卖国条约。

陈公博参与和策划了汪伪政府的每一项重大决策，并担任了重要职务，成为汪伪政府的二号人物。1940年10月，伪上海特别市市长被刺杀，陈公博兼任伪上海特别市市长，同时还兼任各种高级职务，如“清乡”委员会副委员长等。

1944年3月，汪精卫因病赴日治疗。根据汪精卫的提议，决定在汪精卫治病期间，由陈公博代行伪国民政府主席之职，伪最高国防会议、伪中央政治委员会会议、伪军事委员会常务会议等，也都由陈公博主持。同年11月，汪精卫在日本一命呜呼。陈公博继承汪精卫生前之职，任伪国民政府代主席。1945年1月，陈公博开始“重整党务”。因为汪伪国民党从中央到地方的各级党部已形同虚设，很少有专人负责。8月，正当陈公博要召开会议之时，日本侵略者投降了。

抗战胜利，普天同庆，但陈公博之流的大小汉奸深感末日来临，慌作一团。1945年8月16日，陈公博主持召开伪中央政治委员会最后一次紧急会议，在慌乱中通过了伪国民政府解散宣言。汪伪政权解散后，陈公博亡命日本，但不久在全国人民严惩汉奸的呼声中，陈被押解回国。1946年3月，陈公博等被押至江苏高等法院受审，尽管陈公博百般狡辩，但终究逃脱不了被送上断头台的命运。4月12日下午4时，江苏高等法院再次开庭，宣判：“陈公博通谋敌国，图谋反抗本国，处死刑。剥夺公权终身。全部财产，除酌留家属必需之生活费外，没收。”1946年6月3日，汪精卫的继承人、大汉奸、伪南京政府主席陈公博被处决，结束了卖国巨奸的一生。