导读
随着生活水平的提高，肥胖在人群中越来越普遍，已成为威胁人类健康的全球性公共卫生问题。肥胖的根本原因是能量摄入和消耗之间的不平衡，而提起减肥，更无外乎是「管住嘴，迈开腿」。
近年来在减肥圈中有一种备受关注的一种饮食模式——限制时间饮食（Time-restricted feeding, TRF），就是将进食时间限制在一天的特定时间段内。不久前，因为沈腾成功减肥而被推上微博热搜的「168饮食法」也正是限时饮食的一种常见形式。此前，已有不少研究表明限制时间饮食对代谢健康有诸多好处，还可以帮助延缓衰老。
今日，美国西北大学范伯格医学院的研究团队在Science发表的最新研究 Time-restricted feeding mitigates obesity through adipocyte thermogenesis，又一次揭示了限时饮食在控制体重和改善代谢健康中的作用。研究发现，在生物钟的活动阶段进食，脂肪组织会通过增强产热作用燃烧更多的卡路里，从而减缓肥胖的发展。
图片来源：Science
主要研究内容
饮食的昼夜节律紊乱通过减少能量消耗促进肥胖
研究人员发现，仅在小鼠的非活动期间（白天）喂养高脂肪食物（HFD），会导致小鼠体重增加较快。为了探究这种体重增加的最初影响是否源于能量消耗的改变，他们将小鼠置于热中性状态（30℃），这个温度被定义为小鼠在维持体温时消耗能量最少的状态。在30℃ 温度下监测小鼠能量代谢，可揭示饮食诱导产热对能量平衡的贡献，强调了与体温维持无关的促进全身代谢率的途径。
研究人员给小鼠喂食高脂食物，进食时间分别设置为任意时间进食、活动期间（夜晚）进食、以及不活动期（白天）进食。在1周的时间中，与在夜晚进食高脂饮食的小鼠相比，白天进食的小鼠显示出体重的增加，以及呼吸交换比节律的改变。以体重为协变量的能量消耗分析结果显示，只在夜晚进食的小鼠的总能量消耗与体重的斜率高于只在白天进食的小鼠。这些结果表明，在非活动期进食会导致体重增加，有部分原因是能量消耗的减少。
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Zfp423基因敲除增加脂肪产热可改善代谢健康
为了确定增加脂肪细胞产热是否可以饮食带来的阻止体重增加和代谢健康问题，他们使用了 Zfp423基因敲除小鼠，该基因的缺失会使得脂肪的产热作用增强。结果发现，脂肪细胞特异性 Zfp423缺失后，即使在非活动期喂食 HFD，也可以防止体重的增加和提高糖耐量。这表明，增强脂肪细胞产热可以减少非活动期摄食带来的体重增加。
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接下来，他们使用代谢组学分析评估了脂肪细胞特异性缺失 Zfp423后的代谢特征改变。与对照组相比，他们在 Zfp423缺失的脂肪细胞中发现了29种差异的代谢物，包括肌酸、丙酮酸和乳酸的丰度增加，三磷酸腺苷、磷酸肌酸和乳酸的丰度减少等。这些证据表明，Zfp423的缺失通过增加呼吸、增加糖酵解的葡萄糖通量和肌酸循环来促进脂肪细胞的产热。
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BAT 和 iWAT 中转录特征的差异
通过对小鼠转录组进行测序，研究人员在棕色脂肪组织（BAT）和腹股沟白色脂肪组织（iWAT）中发现了预期的脂肪细胞特异性基因表达的富集。通路富集分析结果显示，与内分泌信号通路、代谢通路、细胞维持通路在 ZT7-19 (Zeitgeber time 7 to 19) 上调；而在相反的时间阶段，他们却观察到与 TCA 循环、产热、氧化磷酸化和昼夜节律相关的通路上调。
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脂肪细胞生物钟通过肌酸调节代谢健康
上述的数据表明，脂肪细胞生物钟可能影响生物能量转录因子的激活或依赖于肌酸代谢激活。为了研究在脂肪细胞缺乏核心时钟激活因子 Bmal1的小鼠中增加肌酸的丰度是否可以恢复饮食诱导的脂肪产热作用。他们对 Bmal1-KO 和对照组小鼠补充肌酸，结果发现肌酸的补充在很大程度上抑制了体重的增加，恢复了葡萄糖稳态的损失。
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因此，脂肪细胞时钟功能的降低可能通过破坏肌酸节律代谢来驱动 HFD 小鼠的代谢缺陷。为了验证这一点，他们构建了诱导 Bmal1的脂肪细胞特异性转基因小鼠（Bmal1-Tg 小鼠）。当 Bmal1-Tg 小鼠被喂以高脂饮食时，它们的进食和活动节律与对照组小鼠相似，但体重增加要比对照组小鼠更少。根据体重调整耗氧量后的结果显示，Bmal1-Tg 小鼠在活动和非活动期的耗氧量都显著增加。Bmal1-Tg 小鼠肌酸循环增加，葡萄糖耐量也得到改善。
这一结果表明，放大脂肪细胞的核心时钟节律可以增加机体的能量消耗，减少体重增加。
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结语
综上所述，该研究评估了限时进食（TRF）对喂食高脂肪饮食（HFD）小鼠的影响。研究结果表明，当小鼠在日常昼夜节律周期的活动阶段（夜间）进食时，它们会通过脂肪细胞产热燃烧更多的卡路里，从而保护它们免受饮食引起的肥胖。
这种增强的产热取决于脂肪细胞的生物钟和无效肌酸循环。在脂肪细胞肌酸水平降低的小鼠模型中，即使进食与活动期同步，脂肪细胞产热不能增强，会导致体重增加；而通过补充肌酸的补充可以在很大程度上抑制体重增加。
这一发现有助于解释限时饮食益处的潜在机制，以及昼夜节律紊乱如何导致代谢性疾病，也为控制体重和改善代谢提供了新的方向。
「人类的限时进食似乎是一种有希望的减轻体重和改善代谢健康的方法，几乎没有副作用，」Damien Lagarde 和 Lawrence Kazak 发表了相应的观点文章，并表示：「这一研究工作扩展了我们对限时进食益处背后的机制的了解。」
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补充说明：小鼠是非常典型的夜行性动物，白天休息，夜晚活动，其进食行为基本上发生在夜间。而对于人类来说，日常昼夜节律周期的活动阶段是白天，即限制时间饮食的进食时间应限制在白天。
参考文献：
1. Chelsea Hepler, et al., Time-restricted feeding mitigates obesity through adipocyte thermogenesis. Science. 2022.
2. S. Cienfuegos, et al., Effects of 4- and 6-h time-restricted feeding on weight and cardiometabolic health: A randomized controlled trial in adults with obesity. Cell Metab.32, 366–378.e3 (2020).
3. J. F. Rahbani, et al., Spiegelman, L. Kazak, Creatine kinase B controls futile creatine cycling in thermogenic fat. Nature590, 480–485 (2021).
题图来源：自制
